天正三年（1575）2月15日，織田家大軍會師石山御坊城下，從北邊、東邊、南邊三個方向包圍了石山御坊。織田信長率領50000大軍親自坐鎮於石山御坊東門外，佐久間信盛則率領20000大軍作為北門的主將，而雨秋平、明智光秀和池田恆興的25000人則位於石山御坊南面。而九鬼嘉隆率領的志摩水軍，也從伊勢灣千里迢迢地繞了過來，在石山御坊西邊的海域遊弋。織田家加在一起，浩浩蕩蕩將近有10萬大軍，著實震驚了整個近畿。
織田信長這次興師動眾而來，本願寺顯如自然不敢怠慢。他集結了石山御坊附近所有的一向宗信徒，紀伊國內信奉一向宗的國人眾雜賀眾、根來眾也紛紛趕來助戰，加上本願寺的僧兵，總兵力也達到了近30000人。
織田信長佔據了石山城周圍的部分村町後，立刻挨家挨戶排查那些響應本願寺號召而進入石山御坊的人。只要被查出家裡有人去了，立刻就滿門抄斬。織田信長如此激烈的態度非但沒有震懾住一向宗信徒，反而使得他們的抵抗變得更加堅決。那些一向宗的信徒們很多都是貧苦的百姓，和織田家的精銳常備兵完全無法相比。很多人都是穿著平時的布衣，吃著腳，戴著斗笠，拿著一根本願寺發來的竹槍，就上來和織田軍拼命。
“這些人…真的是…瘋了。”池田恆興此刻正負責進攻石山城西南的一座巖砦，巖砦裡防守的都是那些衣衫襤褸的一向宗信徒，本願寺裝備精良的僧兵加起來都沒有50個，可就是這些人，給池田恆興所部帶來了極大的阻力。
池田恆興站在戰線邊的一處高地上，望著那些衣不蔽體、蓬頭垢面的百姓，拿著竹槍、鋤頭、斧子等落後的兵器，發了瘋一樣衝向織田家的戰線。他們嘴裡齊聲吟誦著“南無阿彌陀佛”之類佛經的號子，撲向織田家的鐵甲兵團。在織田家的刀槍劍戟面前，那單薄的衣裳和鮮有的破舊具足如同紙一樣脆，他們似乎不懼死亡，忍受傷亡的能力遠超池田恆興的想象。某種意義上說，他們本就不是一支軍隊，不存在傷亡的概念。對他們而言，死亡非但不是可怕的事情，反而是最美妙的前往淨土之路。
在一向宗的教義中，講究“信心正因，稱名報恩”。他們主張阿彌陀如來的救濟是無條件的，不需要信徒努力行善、禪法修行、或是潔身自好。只要口中唸佛，為了本願寺法主而戰，哪怕你作惡多端、娶妻生子、吃肉喝酒，也可以在來世前往淨土，享受無比幸福的生活。
一向宗靠著它簡單的信仰方式，得到了飽經戰亂之苦的廣大疾苦民眾的歡迎。如果能有這樣簡單的前往淨土的方式，又有哪個民眾會拒絕呢？戰國亂世，民眾承受了世俗間太多的疾苦和危難，看不到人世的希望，於是轉而尋求宗教的慰藉，而一向宗的出現則剛好給了他們靈魂的寄託之所。
在一向宗的鼓動之下，百姓們將注意力從看不到未來的苦難世俗生活轉向了美好的淨土來世。他們堅信只要
照著一向宗的僧侶所說的那樣，嘴上唸佛、遵從法主的命令，即使自己粗鄙愚昧、不同佛法、惡貫滿盈、娶妻生子也可以得到神佛的超度。為此，每當一向宗的僧侶號召大家募捐之時，這些貧苦的可憐人都會拿出不多的積蓄以表達自己對法主的尊崇。而當法主號召他們為包圍一向宗而戰時，這些信徒則會極為瘋狂。因為據法主和僧侶們說，但凡為法主戰死，就可以直接升往淨土，告別悲慘的俗世。
在雨秋平、池田恆興他們看來，這樣的想法無異是愚昧而可悲的，明顯是一向宗編出來的欺騙百姓的藉口。可是對於那些在俗世裡掙扎苟活的百姓而言，生活已經沒有什麼色彩，他們唯一的盼頭就是那來世的淨土，也只有著宗教的寄託支撐著他們苟延殘喘。對於他們而言，精於此道的僧侶們的傳教足以俘獲他們的靈魂，讓他們心甘情願地成為一向宗虔誠的信徒。
池田恆興看著那些信徒如浪潮一般，前赴後繼地衝向他的部隊。雖然大多數的人都毫無意義地被殺死，但是還是有少部分人能夠衝到織田軍身前，用自己所有的攻擊手段去擊打織田家，武器掉了就拳打腳踢，手腳被砍斷了就用牙咬，還有瘋狂的人用頭去撞戰兵堅硬的具足。屍體在戰線前越堆越高，織田軍正艱難地推進著。
2月20日，織田家終於磨到了石山城的城牆下，開始試圖填平石山城下的護城河。然而，石山城內擁有的鐵炮數量遠遠超乎了織田信長的想象，給織田軍帶來了重大傷亡。赤母衣眾的筆頭織田信長的親信直政，在前線指揮部隊時被當場射殺。粗略估計下，城內的鐵炮就要有五六千吧。這顯然不是進城的雜賀眾、根來眾傭兵所能帶來的，本願寺自己肯定也在這幾年裡購買了大量鐵炮。
直政的意外陣亡讓織田信長暴跳如雷，他立刻催動全軍進行猛攻。雨秋平本想故技重施，用他那簡單粗暴的慢吞吞破城法來打下南門，卻被織田信長痛罵一頓後給撤下了前線，安排了一大批勇猛善戰的武士率軍攻城。
然而，一向宗信徒的狂熱和頑強遠超織田軍的想象。他們在城頭用血肉之軀抵達織田家的進攻，時常有重傷的一向宗信徒不管不顧地抱著織田家的士兵跳下城去同歸於盡，戰況十分慘烈。
不過，織田信長這次似乎鐵了心要把石山御坊給打下來了，對石山御坊的各個城砦和城牆段發動了孤注一擲的猛攻。在織田軍的狂攻下，本願寺眼看著要陷入頹勢，一座座城砦被拔除，城頭也被織田家反覆攻佔。雖然到了夜晚，本願寺家就會對城牆上的織田家進行猛攻，把織田家給打下城去。可是到了第二天，捲土重來的織田家也會把這一段城牆給搶下來。織田家甚至開始破壞城垛，以便於己方第二天的攻城行為。
然而，就在這關鍵的時刻，海上卻傳來了糟糕的訊息本願寺家的援軍到了。不是別人，正是毛利水軍和三好水軍的聯軍，浩浩蕩蕩一千四百多艘船隻在淡路附近回合後，就朝著石山御坊開來。九鬼
嘉隆的兩百餘艘小船在三好家龐大的艦隊面前，弱小的就彷彿大象面前的螞蟻一樣。然而，這一次九鬼嘉隆可沒辦法避戰了，因為織田信長給他下了死命令頂住！
織田信長此刻已經殺紅了眼，眼看著堅如磐石的石山城終於被他啃下了一塊肉，讓他現在收兵離開實在是無法接受。他想要九鬼嘉隆頂住三好家和毛利家的水軍幾天，為他奪下石山城創造機會。只要石山城拿下了，那麼三好家和毛利家的水軍再強也拿這座堅城無可奈何。
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不過，援軍的抵達顯然鼓舞了本願寺家的士氣，他們抵抗得更為頑強，織田家在數千把鐵炮接連不斷的射擊下死傷慘重。而九鬼嘉隆在三好-毛利聯軍面前，居然連一天都沒撐住，幾乎寸板不回。
隨著三好-毛利聯軍在石山城西邊的灘塗登陸，本願寺立刻開啟西城門迎接援軍入城。三好-毛利援軍攜帶著數目更加客觀的鐵炮入城，生力軍的抵達給了筋疲力盡的織田軍當頭一擊，被直接趕出城去。
織田家連續強攻半個月，士氣已經損耗殆盡，眾人都勸織田信長趁早退軍。可是織田信長此刻已經下不來臺，不願意輕易認輸，而是再次發動了一次全線猛攻。然而，此刻石山城內，聯軍擁有的鐵炮數量將近上萬。強勁的火力配上石山城的銅牆鐵壁，織田家的最後一次進攻付出了無比慘重的傷亡。而與此同時，位於丹波和丹後的波多野家和一色家也再次起兵，意圖進攻若狹和京都，織田信長不得不黯然退兵。
這一仗，使得近來勢頭正旺的織田家不得不重新冷靜下來考慮自己的戰略。這一次織田信長對本願寺的進攻，頗有些大意輕敵。似乎覺得自己大軍所向，一切抵抗都會化為粉末。他沒有多做什麼戰略上的安排，就草率地進攻石山，招致了大敗的結果。
而聯軍久違的勝利，也鼓舞了第二次織田包圍網的士氣，不少原本已經臣服織田家的人心思也活絡起來。而根據忍者的情報說，東國的武田家似乎想趁著織田家這次大傷元氣的機會，再次率軍上洛，進攻德川家。織田信長不得不率領主力返回美濃，隨時提防武田軍的動向。
在這樣的狀況下，心高氣傲的織田信長也不得不認慫，停止了對石山御坊這座硬骨頭的進攻，而是授意佐久間信盛繼續壓制本願寺即可。不過，位於近畿西端的石山御坊戰略位置重要，還有極為重要的政治意義和宗教意味，終歸是織田家的心腹大患，非打不可。織田信長為了給再次進攻石山御坊鋪路，決定先把本願寺家這次的幫手一一剷除掉。
於是，雨秋平被授意進攻河內和泉南邊的紀伊，剷除雜賀眾和根來眾等信奉一向宗的紀伊國人眾。同時，他還被要求加緊建造水軍，和三好-毛利水軍一較高下。而明智光秀，則被要求攻略丹波和丹後，剷除織田家在進攻石山御坊時側翼的威脅。羽柴秀吉和荒木村重被命令去攻略播磨，拿下三好家在本州島上最後的根據地，把他們徹底趕回四國去。